從新冠病毒疫情認識細胞激素的致命性！

文／王泰允

一、細胞激素運作之特性

細胞激素（cytokine，又被稱為細胞因子、細胞素、細胞介素），是一種蛋白質、多肽，在人體中作為訊號蛋白。每個細胞激素可與其特異的目標細胞之表面「受體」結合，並由此引起細胞內訊號傳遞，並且因而可能會改變細胞功能。這包括上調或下調幾個基因的轉錄及其轉錄因子，從而導致細胞內其他細胞激素的產生、細胞表面受體分子的增加，甚或抑制其自身的某些作用。

細胞激素會因應病毒等微生物的入侵而隨之產生，但是細胞激素分成許多種，有些會促使或抑制其他細胞激素的分泌，具有調控功能，而不同細胞激素也各自有不同作用的對象，具有「多效性」。一個細胞激素可以作用在不止一個對象上，而且作用在不同的對象會引起不同的反應；其又具有「重複性」，不同的細胞激素，會有相似或是相同的功能。

細胞激素作用的方式可分為地域性或系統性，可以是自分泌（autocrine）、旁分泌（paracrine）或是內分泌（endocrine），因此功能上可被歸納為以下三種：（一）自分泌：細胞激素作用於釋放它自身的細胞當中。（二）旁分泌：細胞激素作用於相鄰的細胞上。（三）內分泌：細胞激素擴散到遠處的區域（通過血液）來影響不同組織。

二、免疫系統是如何運作細胞激素

免疫系統就如同軍隊，有不同的分工，有的負責攻擊入侵者，有的負責內勤補給，有的是負責傳遞消息。但這些分工，必須被適當的調控，才不會產生差錯，導致攻擊錯目標，打到自己人，產生自體免疫疾病；或是讓侵入者從眼皮下溜過，形成「免疫耐受性」；甚至毫無節制攻擊自身，造成「免疫風暴」，使自身組織器官遭受重大損害。

在免疫系統擔任傳令兵角色的細胞激素，是細胞分泌的小分子蛋白質，大部分皆是水溶性，具有調控細胞與細胞間的作用。作為訊號的傳遞者，當細胞接受到細胞激素的訊號時，可能會進行活化、分化、複製、凋亡、趨化及發炎反應。

細胞激素風暴的起因，就是當免疫系統對抗病原體時，細胞激素會向免疫細胞（例如 T 細胞和巨噬細胞）發出信號，要求它們迅速前往感染部位，更激活這些細胞，使它們產生更多的細胞激素。通常，這個反饋回路，身體本身是可控制性的。然而，在某些情況下，免疫反應變得無法控制，太多的免疫細胞在單一的地方被激活。這常是由於免疫系統遇到新的高致病性入侵者時，反應過度所致。

三、為何免疫力過強常是新冠肺炎患者主要致死因素

在疫情嚴重時，受到新冠肺炎病毒感染的老年人，常會因免疫力較弱而併發重症。而中壯年若染到新冠病毒，也可能會引發重症，其原因不是因為缺乏免疫力，而是免疫力太強。這在醫學上稱為「細胞激素風暴」，這是一種不適當的免疫反應；免疫系統在跟入侵的病毒作戰時過度的反應與攻擊，釋放出大量發炎因子，傷害到肺部等正常組織，因而引起呼吸窘迫。而且，發炎因子會隨血液流到其他器官，引起多重器官衰竭，此時只能靠支持性療法支撐生命。當呼吸衰竭，就需插管接呼吸器，或使用葉克膜讓肺部休息，等待「風暴」過去。

不是對抗所有疾病都要免疫力越強越好，也可能會適得其反，若是出現免疫系統過度反應，嚴重會導致患者死亡。國際上很多例新冠病毒肺炎患者，忽然撲倒過世，非常可能就是發炎因子隨著血液來到各個器官，引起心臟衰竭而死。也就是真正致死的原因，並不是病毒的作用，而是自己的免疫系統過度反應。對於所有病毒醫療對策，都想要靠「增加免疫力」來對抗，這個觀念是要適度調整。

是否在第一時間就一定要用類固醇來壓制免疫系統不要發炎？其實這時候身體正在嘗試壓制病毒，因此在初期，往往適當的發燒未必是壞事。如果前期過早以外力強制壓抑免疫反應，到後面若是病毒壓不住，可能自己的免疫系統會因進一步的過度激化，導致多重器官壞死。

四、免疫系統過度發炎反應之現象說明

過去常在媒體聽聞的細胞激素風暴，即是指人體感染外來微生物後，人體內多種細胞激素的迅速大量產生的現象。這即是因大量的病菌感染，會觸發了人類免疫系統的「自殺式攻擊」。這次新冠肺炎最常致死的，常是人體免疫系統募集來大量的免疫細胞，不僅殺死新冠病毒，更殺死肺部的大量正常細胞，嚴重損害肺的功能，病患會呼吸衰竭，直到死於缺氧。

有很多案例可發現，當肺部細胞受到新冠病毒感染而出現發炎反應，大量發炎因子使血管通透性增加、血漿滲入組織中，造成肺積水。再加上蜂擁而來的白血球，無差別攻擊受感染及健康的肺泡，其再分泌更多的細胞激素，會呼喚更多白血球前來，惡性循環之下即會形成細胞激素風暴，讓肺泡細胞受到嚴重損害，導致病人嚴重呼吸困難。

從各國新冠病毒感染個案報告顯示，患者除了以呼吸道症狀為主外，也有少數病患出現腦部傷害之中樞神經系統受影響的臨床表現。許多死亡案例發現有急性壞死性腦病變，而極可能與感染上此病毒有關。急性壞死性腦病變（ANE）為罕見的腦病變類型，為進展快速且死亡率、殘疾率皆極高的急症。亦即此波新冠病毒引發的免疫系統過度活化，也可能導致原本可保護腦部免受病毒感染的「血腦障壁」，遭受到破壞。ANE 併發症的殺傷力不亞於嚴重肺炎，若未立即治療，會引發昏迷與神經功能缺損。

五、人體免疫功能平衡之重要性

無論是免疫功能低下和免疫功能亢進，都可能帶來危險。只有當身體產生的發炎反應和控制發炎反應的兩股力量平衡，免疫功能才能正常發揮並殺死病毒。

有些人之所以會出現免疫功能亢進，也可能是有遺傳因素存在。例如有些人丙型干擾素基因有缺陷，導致干擾素容易過度產生。還有人易產生大量的介白素、腫瘤壞死因子、趨化因子等。這些細胞激素都有極強的殺死病毒能力，如果產生過多，可能對肺臟、腎臟和心臟等全身器官造成嚴重傷害。所以在疫情嚴重時，為何同時感染的人中，有人根本沒事，有人撐不住掛掉。這或許可說適者生存，不適者淘汰的自然法則。

人體內也有許多原因，也會導致「細胞激素風暴」的發生，尤其本書前面多次提及的異體移植手術，也會產生的移植物和宿主的排斥現象（GVHD）。為了避免強烈的發炎反應，醫學上會嘗試各種方法在急性發炎反應發生時，抑制發炎性細胞激素的分泌，以免人體因為劇烈的發炎反應而受到傷害，嚴重者因為全身性血管擴張而發生休克。所以，如何有效的控制人體發炎反應的技術，是醫學上器官移植主要解決的課題。

對新冠病毒的發炎反應，現有的類固醇消炎效果在臨床上還是很好的。而且，也不能完全抑制發炎，沒有細胞激素也不行，因為入侵的病原體，還是需要免疫細胞來對付。在各種細胞激素裡，發炎因子跟趨化因子是造成細胞激素風暴的主因，而干擾素不會引起發炎，可以抑制病毒複製。因此治療上的重點，常是抑制發炎因子及趨化因子，但同時也不要影響干擾素分泌，以避免削弱患者抵抗力。

※ 本文摘自 《30個不可不知的細胞免疫處方箋》，原篇名為〈從新冠病毒疫情認識細胞激素的致命性〉，立即前往試讀►►►